脊柱关节炎患者需警惕合并白塞病!

  白塞病(Behcet disease)是一种病因及发病机制不明,以血管炎为主要病理改变的慢性、全身性、复发性自身免疫性疾病,其以反复口腔溃疡、生殖器溃疡、眼病、皮肤损害为主要临床表现,同时可伴有消化道、关节、血管、肺、肾、附睾等多器官损害。

  脊柱关节炎(SpA)则是以中轴、外周关节周围组织慢性进展性附着点炎为主要表现的一组自身免疫性疾病,其主要累及脊柱与骶髂关节,也可出现一定特征的关节外表现。主要包括未分化脊柱关节病、炎症性肠病性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎等。

  白塞病与SpA均为自身免疫性疾病。早在20世纪60年代已有研究者认为[1],白塞病与强直性脊柱炎、反应性关节炎、溃疡性结肠炎在临床上具有相似之处。且早在1974年Moll等[2]认为白塞病隶属于SpA,但此推测仅根据两者之间具有相似的临床表现,并无精确的指标去证实其真实性。

  首先,从临床表现上来说,二者存在许多共通之处。白塞病与脊柱关节炎常常伴有外周关节炎,但二者关节破坏,多呈自限性和非破坏性。白塞病与脊柱关节炎常可累及眼,导致自身免疫性眼炎。白塞病伴有葡萄膜炎是一种慢性复发严重炎症眼部疾病,是白塞病严重的并发症之一,可导致失明[3];而中轴型SpA患者伴发的葡萄膜炎预后均较好,SpA眼炎的患者更要注意寻找证据,确保中轴型SpA患者的早期诊治[4]。自身免疫性肠炎在二者中也并不少见,白塞病肠病、脊柱关节炎相关的肠病[5]的出现往往和疾病的活动度相关。对SpA而言,外周关节炎是其常见的临床表现,既往研究中白塞病患者中45%出现关节炎,60%有关节痛,症状常持续几周,多呈自限性和非破坏性。白塞病、SpA均可累及心脏,多以心脏瓣膜功能不全为表现。白塞病、SpA两者均较少累计肾脏,而肾脏淀粉样变是二者共同的临床表现。在皮肤病变方面,结节性红斑可见于白塞病或SpA患者中。结节性红斑多发于下肢,为痛性皮下结节,周围常有红晕,一般为多个,无破溃,长期反复发作。

  其次,从基因学的水平上说,HLA-B51基因是在白塞病发病过程中起主要作用的易感基因,而HLA-B27基因是在SpA发病过程中起主要作用的易感基因。既往研究认为,有关白塞病与SpA已发现的易感基因中,存在着一些共同的致病基因。张晓利等[6]对国内白塞病合并AS的4例患者进行了分析,3例HLA-B27均为阳性,3例HLA-B51阳性,其中l例HLA-B27、HLA-B51均为阳性。Krino等[7]研究表明,白塞病、AS和PsA中存在3个共同易感基因(MHC-I类、ERAPl和IL-23R),且在3种疾病中MHC-I类基因与ERAPl基因之间均存在较强的交互作用。Gtil等[8]对白塞病与SpA的易感基因进行分析后发现:除了关联性较强的主要组织相容性复合体(MHC)-I类基因外,白塞病中IL-23R、ERAPl、IL-10及MEFV基因介导的炎症通路均参与SpA的发生过程。除此之外,炎症性肠病(IBD)与白塞病间也存在两个共同易感基因(IL-23R和IL-10),共同易感基因的发现预示着白塞病与SpA间可能存在共同的致病通路。上述临床研究提示:白塞病可能会出现SpA特有的骶髂关节改变,且可能与HLA-B类抗原表达有关。

  再者,从细胞学的水平而言,白塞病与SpA的在细胞学水平也有许多相似之处。Amberger等[9]发现CD3+和CD4+T细胞产生的IL-2在白塞病与AS患者中均处于低下水平,而IL-1O的低表达状态与白塞病与SpA所致的炎症反应有关。之后Aktas Cetin等[10]分别检测了10例白塞病及10例AS患者血液中的IL-2、IL-5、IL-8、IL-10、IL-12、IFN-γ和TNF-α,发现除IL-12外,炎性因子IL-2、IL-5、IL-8、IL-10、IFN-γ和TNF-α在两组的表达水平均无明显差异,这些实验结果均提示白塞病与AS之间可能存在相似的致病通路。在有关白塞病与IBD的研究中发现,IL-10的低表达状态均与2种疾病所致的炎症反应有关[11]。至于其是在何种因子的参与下完成该调控过程的,该两种疾病发生过程中是否又存在共同的致病通路,这些问题仍需进一步研究。

  最后,从治疗方法而言,目前研究和临床实践均表明,TNF-α拮抗剂对白塞病及SpA均可产生较好的疗效。对于SpA而言,TNF-α拮抗剂是疗效确切的的生物制剂,ASAS推荐对于持续高疾病活动度患者均应给予抗TNF治疗。而在白塞病的治疗中,指南推荐对常规治疗无效的重要内脏血管受累,如葡萄膜炎、神经白塞病、肠白塞病、皮肤黏膜受累、关节炎、合并中轴脊柱关节炎,经传统药物治疗无效,推荐使用TNF-α拮抗剂具有较好的效果。TNF-α拮抗剂对于白塞病及SpA治疗的有效性提示二者之间可能存在共同的致病因素。

  总的来说,白塞病与脊柱关节炎在临床表现、基因遗传、细胞学表现、治疗方法方面均有许多相似之处,临床上实践中,我科诊治的同时患有白塞病和脊柱关节炎,或者在疾病发展过程中逐渐出现这两个病临床表现的患者其实并不少见。

  目前关于白塞病与SpA之间的关系,不同研究者持有不同的态度[12],部分学者不认为白塞病是SpA的一部分,也有学者认为白塞病可能是SpA的一个亚型,患者可能存在骶髂关节的改变。二者的关系国际上目前还缺乏大数据的背景下利用生物信息学方法的大样本循证医学研究来进一步指导临床。而临床实践中,对二病同患现象的关注率仍不够,白塞病合并脊柱关节炎的误诊漏诊情况较高。

  因此,临床上,对于患有SpA,伴有反复口腔溃疡、外阴溃疡、皮疹的患者,需要警惕同时患有白塞病的可能。对于确诊白塞病的患者,出现炎性腰痛症状时,更要警惕合并脊柱关节炎的可能。

  [4] 陈玉铃, 李挺, 沈洁, 信维伟, 王晓栋, 叶霜. 伴发葡萄膜炎的中轴型脊柱关节炎临床特征分析. 中华风湿病学杂志. 2016. 20(3): 160-163.

  [6] 张晓利, 王立, 郑文洁, 张奉春. 贝赫切特综合征合并强直性脊柱炎4例并文献复习. 中华临床免疫和变态反应杂志. 2013. 7(2): 182-187.

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