隐源性脑梗死病因学研究进展

  随着脑卒中在我国发病率的明显增高,高血压、高脂血症、颈动脉狭窄、心房颤动、吸烟、糖尿病、缺血性心脏病和心脏瓣膜病等脑卒中发病的常见病因越来越多地被公众认识到。但是,很多脑梗死患者无常见致病因素,故把此类脑梗死患者病因归类为“隐源性”。隐源性脑梗死是由不常见的致病因素导致的脑梗死,这是一个不稳定的定义,是随着社会的进步,科学技术的发展而逐渐变化的。近年来,随着医学科学技术的发展,越来越多的脑梗死的不常见病因或疾病被发现,包括:主动脉粥样硬化、卵圆孔未闭、主动脉夹层、Fabry病、高同型半胱氨酸血症、阻塞性睡眠呼吸暂停、偏头痛、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)。本文就近年来有关报道作综合性介绍。

  主动脉粥样硬化斑块形成是中老年患者首先考虑的病因。近年研究表明,主动脉粥样斑块及斑块的稳定性(即脆性问题)与脑梗死有密切相关性。容易破裂的脆性斑块一般为病理IV型或Va型,外表呈新月状,覆以一薄层纤维组织称为纤维帽,内有大量的脂肪和泡沫细胞呈淡黄色粥样物质。纤维帽阻隔血液与斑块脂质核心接触,一旦纤维If冒破裂,血液中的凝血系统可被脂质核心内的组织因子(TF)激活,诱发血栓形成,TF诱发血栓形成是斑块破裂后导致脑梗死的最主要原因。一些患者经过仔细检査也没有发现颅内、外血管和心脏的病变,并且排除了腔隙性脑梗死的可能,这时需要进行经食管超声检査或主动脉CTA成像。经食道超声检査若升主动脉内膜中膜厚度超过4mm的患者,其卒中的发生率是很高的。若发现低回声、有溃疡或出血的斑块,其造成卒中的可能性更大。主动脉CTA成像均清楚地显示了主动脉壁和腔内结构,重建图像也可清楚显示主动脉及其病变的整体结构,显示软斑、硬斑。对于这种类型,治疗应加强降脂及稳定斑块药物。因此,对高危人群进行常规检査,早期发现主动脉斑块,进行积极预防与治疗,具有十分重要的临床意义。

  卵圆孔未闭(patentforamenovale,PFO)是指出生后卵圆孔瓣未能与继发隔粘连、融合而充分闭合卵圆,从而导致心房水平分流的一种常见先天性心脏病。出生后由于左房压力升高,将第一隔推向卵圆孔,第一与第二隔融合则卵圆孔永久关闭,若两者未融合,仍保持分离状态,则当右房压力高于左房时,卵圆孔又重新开放,其病理、生理与继发房间隔缺损呈搭错样改变,局部可能形成涡流血流、细小血栓形成;卵圆孔未闭是左、右心房间先天没有关闭的孔道,它可以使肺循环的栓子进人体循环,也可能通过心律失常或原位血栓形成的机制引起卒中。研究表明,约2%的成年人卵圆窝部两层隔膜未完全融合,中间遗留一个永久性的斜行月牙型裂缝样缺损,形成卵圆孔未闭。PFO可以是独立存在的,也可能与房间隔瘤有关,未关闭的卵圆孔如无手术或介人干预可终生存在。PFO是近年来研究的热点,越来越多的资料证实,缺血性脑卒中与PFO有着密切的关系。目前认为对于原因不明的脑卒中患者,同时证实伴有PFO、存在右向左分流者,应采用介人封堵治疗的方法。因此,PFO为青年缺血性脑卒中的危险因素是肯定的,而且是独立危险因素可能性比较大,进一步证实还有待于临床大样本、前瞻性的研究和观察。试验证实采用卵圆孔封堵术治疗卵圆孔未闭致缺血性脑卒中取得了较好疗效。PFO是一个可治疗性病因,故在5岁以下缺少卒中危险因素的脑卒中患者中是有必要考虑的。

  颈动脉夹层是指血液通过损伤的颈部动脉血管内膜进人血管壁间形成壁内血肿,在局部损伤的血管内膜形成血栓栓塞或管腔狭窄,包括颈内动脉夹层和椎动脉夹层。在青年人卒中,动脉夹层是应该考虑的病因。夹层一般被分为自发性、外伤性和医源性。突然的转头或牵拉也可弓丨起动脉撕裂。还有一些患者是在接受医院治疗如按摩、颈椎复位等操作时弓丨起的夹层。据统计,颈内动脉夹层的发病率为(2.6~3.0)/10万,椎动脉夹层的发病率尚不明确;夹层动脉瘤的病因包括高血压、遗传因素、外伤、感染及血管性疾病等,现普遍认为内弹力板缺损可能是夹层动脉瘤形成的主要原因。彩色超声诊断颈动脉夹层动脉瘤的敏感性和特异性较高,但脑血管造影是诊断颈动脉夹层动脉瘤的金标准。Touzg等报道冠心病可导致缺血性卒中的反复发作,支持该患者CAD的诊断。故青年脑卒中患者应早期完善血管影像学检査,明确病因,早期治疗降低致残率,提高患者生活质量。

  Fabry病是一种少见的X-连锁遗传性溶酶体累积病,与a-半乳糖苷酶A酶活性下降有关,致病基因(GLA基因)位于Xq21.33-22[1S]。不明原因的青年人卒中,尤其是伴有肾功能损害者,要考虑Fabry病。尽管FFabry病曾被认为是X染色体隐性遗传的疾病,但目前证实女性同样也可以发病。Fabry病的常见表现是后循环卒中,前循环也可以出现散在的小血管阻塞样病灶,此夕卜的提示症状包括肢端疼痛、血管角质瘤、角膜漩涡样混浊、心脏和肾脏累及的证据。Fabry病影像学表现可以出现双侧丘脑枕的T1高信号,部分患者有动脉扩张。Fab-rt病的最终确诊需要靠病理和基因学诊断。Fabry病患者从发病到确诊仍需耗费相当长的时间,尤其对于处于病程早期的患儿和女性基因携带者,充分认识我国患者的临床特点无疑可以缩短其诊断过程。而针对本病患者血管内皮细胞的研究以及采取酶替代治疗等措施可以获得症状上的改善和推迟多器官衰竭的发生。

  同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸,它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一个重要中间产物。高同型半胱氨酸血症是脑梗死的一个新的独立危险因素,高同型半胱氨酸血症与脑梗死密切相关,并且越来越多的被关注。高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬化性疾病密切相关,是动脉粥样硬化性疾病独立的渐进性致病因素。现在认为,脑梗死的病因主要是高同型半胱氨酸血症加速血管壁病变(动脉粥样硬化),动脉样硬化血壁、腔狭窄和血栓成脑最主要和基本的病因。高同型半胱氨酸血症不仅具有细胞毒性作用,是导致动脉粥样硬化的独立危险因素,而且影响脑梗死患者的HDL、apoAI代谢,并共同促进动脉粥样硬化形成,最终将导致脑梗死发病率升高。因此在脑梗死的防治中,对高同型半胱氨酸血症积极干预很有必要。故对脑梗死患者广泛开展Hcy检测、积极开展干预治疗是防治脑梗死的新举措。对脑梗死患者广泛开展Hcy检测、积极开展干预治疗是防治脑梗死的新举措。高同型半胱氨酸血症的早期发现和纠正会成为预防和治疗缺血性脑卒中的一个重要途径。

  阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是一常见的危害公众健康的疾患,已逐渐弓丨起医学界的重视。近来已有大量证据证明OSAHS是脑卒中发生的独立危险因素,其机制可能为:由于缺氧和高碳酸血症可导致交感神经活性增强,脑血管收缩,血压升高,心脏负荷加重,心脏收缩力降低,促脑血流量减少,患者因低氧血症的刺激,使红细胞生成素分泌增力口,使红细胞增多,血黏度增高,缺氧使血小板聚集性增加,血流变缓,引起脑组织缺氧加重甚至血栓形成。OSAHS可诱发脑卒中,脑卒中后也可并发或加重原有OSAHS,两者可互为影响,互为危险因素。Arzt等试验证实OSAHS与脑卒中发生密切相关,且证明了OSAHS是脑卒中发生的独立危险因素;亦有研究证实脑卒中患者的OSAHS发生率也明显增加,且脑卒中合并OSAHS患者1年病死率均较不合并OSAHS患者高,身体残疾程度等也较重。总之,OSAHS是脑血管病变的独立危险因素,脑血管病可能是长期睡眠呼吸紊乱导致反复低氧血症发生男8发高血压、心脏病、动脉硬化及血凝状态改变后的结果。持续正压通气治疗是在呼吸过程中给予一定程度的正压,防止气道塌陷,增加肺泡通气量,长期应用可提高化学感受器的敏感性,改善呼吸暂停患者的呼吸调节功能,提高动脉血氧饱和度,减少内皮细胞的损伤及促红细胞生成素的生成,降低血黏度,改善患者的高凝状态,血流速度增加,改善脑供血。试验研究证实OSAHS经鼻持续气道正压通气后卒中患者的住院日缩短,神经功能恢复较快,病死率、再发卒中率降低,故应引起重视。

  偏头痛作为一种临床常见病与多发病,与脑梗死的发病存在密切关系[31]。偏头痛相关脑梗死是指一种或多种偏头痛先兆症状伴有神经影像学显示的相应区域缺血性病变[39]。近年来,随着MR技术的普及,偏头痛相关脑梗死的病例报道逐渐增多。研究表明,偏头痛相关脑梗死占所有缺血性卒中的0.5%-1.5%,而年轻脑梗死患者中,这一比例可高达10%-14%。有研究报道,发现偏头痛相关脑梗死患者的颅内血流变化以增快为主,且多存在大脑后循环的脑血管痉挛或痉挛性狭窄表现。枕叶皮质由大脑后动脉供应,大脑后动脉是大脑动脉环中受神经支配最密切的一支,枕叶较易发生梗死,这可解释视神经先兆的发生。偏头痛诱发脑梗死的确切机制是由于偏头痛发作往往伴随着一系列血管、神经、神经递质及免疫机制的变化,其在偏头痛相关脑梗死发生中的作用机制可能为:(1)作用于内皮细胞,抑制前列腺素IJPGIJ的产生和释放,导致血管收缩和血小板聚集;(2)直接与激活的血小板作用,促进血小板聚集;(3)作用于血管活性物质,如蛋白C、蛋白S等,导致血液流变学改变;(4)ACA还能激活血小板释放5-HT和去甲肾上腺素等活性物质,引起偏头痛患者的血流动力学改变,特别是大脑后循环血管的病理改变导致远端血管的灌注不足,脑组织处于相对缺血状态,因此患者在偏头痛的发作早期往往伴有视觉先兆等症状和体征。当有血液流变学改变等其他因素,并存在脑动脉灌注持续不足时即可促使脑组织梗死的发生。故及时诊断和治疗偏头疼,在临床上具有重要意义。

  血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是以溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状、发热和肾脏损害为特征的临床综合征,临床并非少见。发病原因为遗传和/或一些不良刺激,引起血管内损,放血性血诱血小成血栓,血小板因过度消耗而减少,各脏器微血栓及代谢毒性产物造成多个脏器功能障碍。多为原发性(遗传因素),也可继发于感染、肿瘤、免疫性疾病、、妊娠、药物。可以神经表和表。表性脑缺血发作、视野缺损、失语、偏瘫、单瘫、感觉障碍、共济失调、不自主运动、痫性发作、精神症状、意识障碍等表现。其病理改变为末支小动脉和毛细血管广泛血小板性微血栓形成,引起微血管病性溶血、血小板减少和器官功能障碍。故对于病因不明确的缺血性卒中,且伴有溶血性贫血、血小板减少、发热、肾功能不全、LDH升高患者,应想到TTP的可能。本病早期治疗,血浆置换疗效肯定。

  CADASIL是一种少见的单基因遗传性脑卒中疾病,是一种成年发病的遗传性脑微小动脉肌病,其发病与基因突变连锁的血管平滑肌细胞退行性变有关,并且是一种非动脉硬化和非淀粉样变性损害男^血管平滑肌细胞退行性变和嗜锇颗粒沉积为其特征性病理改变。可累及全身小动脉,出现缺血性和/或出血性改变。其典型的临床表现多限于神经系统,表现为:有先兆的偏头痛、反复发作的脑梗死、皮层下痴呆。脑梗死早期多位于前循环,若出现后循环病灶则提示预后不良]。影像学表现为腔隙性脑梗死、脑白质疏松、微出血、颞极的高信号。在血管平滑肌细胞表面发现颗粒性嗜锇物质以及基因检査发现Notch3基因突变是诊断CADASIL的金标准。但皮肤活检比脑活检更易获取且在其他疾病中没有发现嗜锇颗粒沉积,故皮肤活检中嗜锇颗粒沉积是确诊CADASIL的首选方法。本病无特异性治疗,由于抗凝及抗血小板治疗增加出血几率,不建议应用。

  综上所述,脑梗死发病的病因除已经被公众认识到的如高血压、高I旨血症、颈动脉狭窄、心房纤颤、吸烟、糖尿病、缺血性心脏病和心脏瓣膜病外,还有一些不常见的病因或疾病:主动脉粥样硬化、主动脉夹层、卵圆孔未闭、Fabry病、高同型半胱氨酸血症、阻塞性睡眠呼吸暂停、偏头痛、TTP和CADASIL。因此,临床上应充分认识到缺血性脑梗死病因的复杂性,在脑梗死一般治疗的同时,注意其特殊性。要对患者或高危人群全面检査并积极地寻找病因,针对病因加强预防与治疗,以减少脑梗死对人ff]健康的危害。

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